Metabolização ou Biotransformação de Drogas

A modificação bioquímica das drogas altera sua atividade farmacológica e sua velocidade de excreção. Embora a atividade seja freqüentemente reduzida ou abolida (como no caso da oxidação de barbitúricos, fenitoína e álcool), pode às vezes ser aumentada, através da geração de metabólitos ativos, como no caso da conversão de hidrato de cloral em tricloroetanol, que mantém a ação anestésica.
A formação de metabólitos polares que tem menor solubilidade lipídica resulta em uma reabsorção tubular renal reduzida, e conseqüentemente, em velocidade maior de excreção da droga.
Portanto, o metabolismo das drogas ocorre sempre no sentido de tornar os agentes exógenos mais polares, favorecendo sua eliminação.

A localização da maioria das enzimas


Enzimas responsáveis pela biotransformação de muitos fármacos estão localizadas no retículo endoplasmático liso do fígado (fração microssômica). Tais enzimas também são encontradas em outros órgãos, como rins, pulmões e epitélio gastrointestinal, embora em menor concentração. Os fármacos absorvidos pelo intestino estão, portanto, sujeitos ao efeito de primeira passagem.
As reações químicas da biotransformação enzimática são classificadas como reações de: Fase I e Fase II.

Reações de Fase I do Metabolismo:

Convertem o fármaco original em um metabólito mais polar através de reações de oxidação, redução ou hidrólise. O metabólito resultante pode ser farmacologicamente inativo, menos ativo ou, às vezes, mais ativo que a molécula original. Quando o próprio metabólito é a forma ativa, o composto original é denominado pró-droga (ex: enalapril).

Reações de oxidação:

São catalisados por um grupo importante de enzimas oxidativas que fazem N- e O- desalquilação, hidroxilação de cadeia lateral e de anel aromático, formação de sulfóxido, N- oxidação, N- hidroxilação, desaminação de aminas primárias e secundárias e substituição de um átomo de enxofre por um de oxigênio (dessulfuração).
A maioria das reações oxidativas é realizada por um grupo de hemoproteínas estreitamente relacionadas denominadas de Citocromo P-450 que são encontradas principalmente no retículo endoplasmático hepático, porém podem ocorrer também no córtex adrenal, nos rins, na mucosa intestinal, os quais são locais de metabolização de droga. Outras enzimas oxidativas incluem a Monoaminooxidase (MAO) e a Diaminooxidase (DAO) que são mitocondriais e desaminam oxidativamente aminas primárias e aldeídos. A MAO está envolvida no metabolismo das catecolaminas e alguns antidepressivos são seus inibidores e podendo interferir no metabolismo de outras drogas. .

Reações de Hidrólise:

Ocorrem no fígado, no plasma, e em muitos tecidos. Ésteres como a procaína e amidas como a lidocaína são hidrolisadas por várias esterases inespecíficas. As proteases hidrolisam os polipeptídeos e proteínas e tem grande importância na aplicação terapêutica.

Reações de redução:

São mais raras, mas algumas delas são importantes. Como exemplo, o fármaco warfarina é inativa por conversão de um grupo cetônico em um grupo hidroxila. Os glicorticóides ainda são ocasionalmente administrados como cetonas, que tem que ser reduzidas em compostos hidroxilados para poder agir.

Reações de Fase II do Metabolismo

Compreende reações de conjugação:

I. Conjugação com ácido glicurônico:

É a principal envolvida no metabolismo de drogas e forma os glicuronídeos que é a maior fração de metabólitos de muitos fármacos que contém um grupamento fenol, álcool ou carboxil. De modo geral, são inativos e rapidamente secretados pela urina e pela bile por um sistema de transporte aniônico.
Pacientes portadores de deficiência hereditária para a formação de glicuronídeos (clinicamente apresentada como uma icterícia não hemolítica devida a um excesso de bilirrubina não conjugada) podem agravar após administração de drogas que são normalmente conjugadas por essa via. Alguns tipos de glicuronídeos podem ser hidrolisados enzimaticamente no intestino após excreção biliar, com posterior reabsorção do fármaco liberado. Criando um ciclo entero-hepático que prolonga a ação do fármaco.

II. Conjugação com glicina e glutamina:

Ocorre com ácidos carboxílicos aromáticos, como o ácido salicílico.

III. Conjugação com o acetato:

Doador ativo de acetato é Acetilcoenzima-A que reage com um grupo amino na droga para formar uma acetilamida. Exemplos: isoniazida, hidralazina, procainamida, sulfonamidas, histamina.
Reações deste tipo ocorrem em todo organismo.

IV. Conjugação com o grupo metil:

Envolve S-adenosil metionina como doador de metil as drogas com grupos amino, hidroxil ou tiol livres. Por exemplo, a Catecol O-Metil Transferase que metaboliza as catecolaminas. Outras conjugações como o sulfato ou a formação de ácido mercaptúrico através da reação com a glutationa são vias relativamente incomuns.

Algumas drogas são conjugadas na sua forma original sem passar por reações da Fase I.

Exemplo de Metabolização: Ácido acetilsalicílico que por hidrólise é metabolizado a ácido salicílico (que ainda possui atividade farmacológica) e depois é conjugado ao ácido glicurônico ou a glicina gerando, portanto dois metabólitos diferentes, que já não apresenta atividade e são mais hidrossolúveis sendo facilmente excretados pelos rins.

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