Anemias: Classificação Quanto à Resposta da Medula Óssea

Quanto a regeneratividade, as anemias são classificadas em apenas dois tipos:
• Regenerativa: quando a produção de eritrócitos pela medula óssea mantém-se normal;
• Arregenerativa: quando a produção de eritrócitos é prejudicada.
Anemias Regenerativas

As anemias regenerativas são causadas por um aumento da perda de eritrócitos maduros, enquanto a produção das células jovens na medula óssea continua normal ou pode até ser estimulada; o que basicamente decorre de dois tipos de eventos: hemorragias crônicas ou aumento da taxa de hemólise. Nas anemias regenerativas, o número de reticulócitos circulantes encontra-se aumentado, o que serve de indicador da regeneração medular.

Anemias Regenerativas Hemorrágicas

Anemias regenerativas hemorrágicas podem ser decorrentes de hemorragias agudas ou crônicas. As hemorragias agudas podem ocorrer por diversos motivos, como trauma, atropelamento, cirurgias, úlceras gastrointestinais; intoxicação por dicumarínicos (por exemplo, warfarina, que age como antagonista da vitamina K, substância ativadora de determinados fatores de coagulação); intoxicação por anil (Indigofera suffruticosa), planta comum no Nordeste do Brasil; intoxicação por samambaia (Pteridium aquilinum), que possui componentes cancerígenos capazes de causar neoplasia na bexiga e no trato gastrointestinal, inibição da medula óssea causando pancitopenia e hematúria enzoótica; e ainda devido à coagulação intravascular disseminada (CID).

Nestes casos, a hemorragia apresenta uma fase inicial aguda, na qual a anemia é normocítica normocrômica não regenerativa, com hematócrito normal, já que a perda de células é proporcional à perda de plasma, contudo, com o passar do tempo, o VG começa a declinar devido ao líquido intersticial migrar para o interior dos vasos sanguíneos buscando compensar a perda plasmática.

Em um intervalo de 72 a 96 horas, a medula óssea começa a apresentar sinais de regeneração e há presença de reticulócitos circulantes. Em cerca de sete dias, a anemia já é macrocítica hipocrômica, e entre duas e três semanas não há mais sinais de regeneratividade, a não ser que o episódio hemorrágico não tenha sido devidamente controlado.

Em outros casos, onde a hemorragia se instala sem uma fase inicial, ou seja, de um modo rudimentar e crônico, o mecanismo da anemia é diferente. Estas são situações na qual ocorre hemorragia crônica e muitas vezes o diagnóstico da anemia somente ocorre quando esta já é regenerativa. Entre as diversas causas de hemorragia temos:

Helmintos hematófagos

As verminoses são de grande importância em Medicina Veterinária e não causam apenas prejuízos individuais como também prejuízos econômicos. Entre os vermes hematófagos importantes temos: membros da Superfamília Trichostrongyloidea, especialmente o gênero Haemonchus, para os ruminantes; Strongylus para equinos e o gênero Ancylostoma em cães e gatos.

Ectoparasitos hematófagos

Principalmente carrapatos, tanto em grandes como em pequenos animais, que pode ser agravada pela transmissão de hemoparasitos. Outros ectoparasitos, como pulgas, piolhos e mosquitos, também podem induzir a anemia, mas esta é geralmente mais leve do que aquela causada por carrapatos.
Coccidioses

Nas quais é comum que ocorra diarreia sanguinolenta. • Sangramentos diversos: os sangramentos podem ser consequência de distúrbios da coagulação do sangue (hemofilias), úlceras internas, feridas crônicas ou neoplasias. Esses sangramentos são em geral suficientes para causar anemia, mas não para levar o animal a óbito, a não ser que haja um colapso hemorrágico ou traumatismo com corte ou ruptura de tecidos e vasos sanguíneos.

A fisiopatologia das anemias decorrentes de hemorragias crônicas depende a princípio da quantidade de ferro disponível nas reservas orgânicas do animal, que farão o ajuste da medula óssea, para que esta reponha os eritrócitos perdidos, fazendo com que a anemia seja do tipo macrocítica hipocrômica.

Conforme as reservas de ferro se esgotam e o processo hemorrágico não é interrompido, a hemoglobinização torna-se mais complicada, fazendo-se necessária a adição de uma mitose, originando micrócitos, que caracterizam anemia microcítica hipocrômica. Se a causa da hemorragia crônica não for resolvida, a medula óssea pode se esgotar e a anemia se torna arregenerativa.

Anemias Regenerativas Hemolíticas

A hemólise é um processo fisiológico do sistema hematopoético-lítico, conforme já explicado anteriormente, porém quando a taxa de hemólise é maior do que a taxa de reposição dos eritrócitos ocorrem as anemias hemolíticas. Nesses casos, a hemólise não se restringe às hemácias velhas e agride também os eritrócitos maduros e normais, podendo ser causada por dois tipos de mecanismos, intravascular e extravascular.

Geralmente as anemias hemolíticas são mais regenerativas, apresentando mais de 5% de reticulócitos circulantes, porque as hemácias são destruídas dentro do organismo do animal e o ferro é rapidamente reutilizado na produção de novos eritrócitos.

No caso da hemólise intravascular, os eritrócitos são destruídos no interior dos vasos sanguíneos, havendo liberação da hemoglobina no plasma, que provoca hemoglobinemia e posterior presença de hemoglobina na urina, chamada de hemoglobinúria.

Quando a hemoglobina é liberada no sangue, ela se une a haptoglobulina formando o complexo hemoglobina-haptoglobulina que é rapidamente removido pelo SMF; este complexo não é eliminado pelos rins por ser excessivamente grande para passar pelos glomérulos, o que acarreta falta de haptoglobulina para se conjugar a quantidade de hemoglobina presente no sangue, assim esta hemoglobina livre é filtrada nos glomérulos e reabsorvida nos túbulos proximais onde é catabolizada em bilirrubina livre (bilirrubina + albumina) e enviada para o fígado, onde é excretada pela bile.

Caso a quantidade de hemoglobina livre no plasma supere esses dois mecanismos, ela acaba sendo eliminada na urina e acarretando a hemoglobinúria. Nos casos em que a hemólise intravascular não cessa e a hemoglobinúria se instala de modo intenso, ocorre lesão do parênquima renal e consequente insuficiência renal.

Outro mecanismo que ocorre na hemólise intravascular é a oxidação da hemoglobina livre (Fe2+) em metahemoglobina (Fe3+) que se divide em heme e globina. O heme se liga a uma proteína plasmática chamada hemopexina, forma o complexo heme-hemopexina, que é removido pelos hepatócitos e também dá origem a bilirrubina.

Caso o heme extrapole a hemopexina disponível, ele pode se associar a albumina, formando metemalbumina, que também vai para o fígado e é metabolizada em bilirrubina. Com aumento da bilirrubina circulante, já que esta é amarela, há pigmentação das mucosas e da pele, produzindo icterícia.

Na hemólise extravascular, os eritrócitos são removidos da circulação por apresentarem alguma alteração da membrana, que pode ser causada por parasitos sanguíneos ou por ação de imunoglobulinas. Essa remoção acontece principalmente por fagocitose no baço e outros órgãos do SMF, que eleva as taxas de hemólise.

Nos casos em que a hemólise extravascular é exclusiva, nem sempre ocorre icterícia, pois geralmente há tempo para que a bilirrubina livre seja metabolizada e eliminada pelo organismo. 

Entre as causas de anemias hemolíticas estão:

• Parasitos intraeritrocitários: determinam hemólise intravascular por ação direta do hemoparasito e hemólise extravascular das hemácias parasitadas. Estes hemoparasitos serão mais bem discutidos a diante.
• Dirofilariose: causada pelo verme nematódeo Dirofilaria immitis, popularmente conhecido como verme do coração. Estes vermes se hospedam no coração direito e artérias pulmonares, onde desencadeiam hemólise mecânica.
• Leptospirose: as bactérias do gênero Leptospira acometem todos os animais e produzem hemolisinas, substâncias capazes de provocar diretamente a hemólise intravascular. Com a evolução da doença e a produção de anticorpos, também pode ocorrer hemólise extravascular.
• Hemoglobinúria bacilar: doença causada pelo Clostridium hemolyticum, que acomete os ruminantes. Os esporos da bactéria ficam na água ou nos alimentos, e ao serem ingeridos produzem uma toxina denominada fosfolipase C que degrada a lecitina, proteína componente da membrana citoplasmática do eritrócito, acarretando hemólise intravascular.
• CID: na coagulação intravascular disseminada, a fibrina localizada nas arteríolas provoca fragmentação dos eritrócitos e estes são posteriormente fagocitados.
• Hipofosfatemia: ocorre em vacas, algumas semanas após o parto, nas quais a deficiência é chamada de hemoglobinúria pós-parto, e também em bovinos com dieta pobre em fosfato. O fosfato é necessário em vias metabólicas que promovem glicólise no interior do eritrócito para fornecer energia à manutenção da membrana plasmática, assim a deficiência do fosfato prejudica a membrana e desencadeia hemólise.
• Hemoglobinúria por frio: ocorre em bovinos e raramente em suínos e caninos. Ao ingerirem grande quantidade de água gelada e serem mantidos em baias quentes, estes animais desenvolvem hemólise. O mecanismo fisiopatológico desta situação ainda é incerto, mas suspeita-se que esteja relacionado a fragilidade osmótica da célula.
• Destruição imunomediada: determina anemia através de hemólise mediada pela presença de anticorpos contra os eritrócitos, o que decorre de diferentes mecanismos:
Anemia hemolítica autoimune (AHAI)

Trata-se de uma patologia na qual são produzidos autoanticorpos contra os próprios eritrócitos. Tais autoanticorpos agem como aglutininas, provocando a formação de grupos que são fagocitados no baço.

A ação dos anticorpos sobre a membrana das hemácias faz com que elas assumam uma forma esférica, sendo chamados esferócitos; além disso, nesse tipo de anemia geralmente há uma intensa regeneratividade, com policromatofilia e presença de células nucleadas na circulação; apesar disso também pode haver casos arregenerativos de AHAI.

Outras alterações presentes a presença de eritrócitos de diferentes tamanhos, aumento do número de leucócitos, especialmente dos neutrófilos. As causas da AHAI podem ser diversas, doenças imunes que acometem os eritrócitos, e consequente a bactérias, vírus, protozoários, hepatopatias e neoplasias.
Anemia hemolítica imuno determinada

Ocorre quando são formados anticorpos contra os eritrócitos devido a uma lesão na membrana destas células. As lesões de membrana de eritrócitos acontecem por ação de drogas, vírus ou toxinas bacterianas. Geralmente este tipo de anemia é acompanhado por trombocitopenia, já que as alterações de membrana e ação dos anticorpos também atingem as plaquetas.

Transfusões sanguíneas incompatíveis

Este tipo de problema geralmente não ocorre em uma primeira transfusão, pois os animais não apresentam grande quantidade de anticorpos contra eritrócitos. No entanto, em uma segunda transfusão, o animal já terá produzido anticorpos e poderá reagir contra o sangue do doador, desencadeando o processo hemolítico.

Anemia hemolítica dos recém-nascidos

também chamada de isoeritrólise neonatal; esse tipo de anemia é causado pela produção de anticorpos, ao longo da gestação, por parte da mãe, contra os eritrócitos do feto, o que acontece por incompatibilidade sanguínea entre os pais. O filhote nasce saudável, mas ao ingerir o colostro recebe os anticorpos, que recobrem suas hemácias e desencadeiam tanto hemólise extravascular quanto intravascular, quando há participação do complemento.

Anemias hemolíticas tóxicas

Certas substâncias agem sobre os eritrócitos causando anemias. Estas substâncias oxidam a hemoglobina e levam ao aparecimento de corpúsculos de Heinz na superfície das hemácias, que serão posteriormente fagocitadas pelo baço. Venenos, como os de cobra, também provocam anemia hemolítica tóxica, mas por causarem hemólise intravascular.
– Fenotiazina: equinos;
– Metionina, fenazopiridina, ácido acetilsalicílico: gatos;
– Vitamina K3: cães;
– Acetaminofeno, azul de metileno, pomadas com benzocaína: cães e gatos;
– Cobre: suínos, bovinos e ovinos;
– Cebola: bovinos, ovinos, equinos, cães;
– Repolho e couve: ruminantes;
– Nitrato: bovinos.

Anemia hemolítica congênita

Essa modalidade de anemia é um tanto rara entre os animais, é causada por um gene recessivo que leva a carência congênita de isomerase cursando com acúmulo de uroporfirina I, não utilizável, e deficiência de uroporfirina II, utilizável. Os sinais clínicos incluem porfirinemia (aumento dos níveis séricos das porfirinas, que são pigmentos precursores da hemoglobina carentes de ferro), porfirinúria (eliminação das porfirinas pela urina), osteohemocromatose (acúmulo de porfirina nos dentes e ossos) e fotos sensibilização especialmente nas áreas pigmentadas do corpo.

Anemias Arregenerativas

As anemias arregenerativas são também chamadas não-regenerativas ou aplásicas, pois são causadas por hipoplasia da medula óssea, ou seja, diminuição da produção dos eritrócitos por diminuição do número de precursores eritróides. Morfologicamente, essas anemias são classificadas em normocíticas normocrômicas, e a presença dos reticulócitos é geralmente nula.

Na Medicina Veterinária, as anemias arregenerativas são mais incomuns dos que as regenerativas, mas também são frequentemente mais difíceis de tratar. Do ponto de vista etiológico, as anemias arregenerativas dividem-se em primárias e secundárias; no caso das primárias há uma disfunção inicial da própria medula óssea, enquanto nas secundárias, a origem da anemia está em outro órgão ou parte do sistema que desencadeia problemas na eritropoese.

Anemias Arregenerativas Primárias

Há apenas um tipo de anemia aplásica primária e que é extremamente rara nos animais domésticos. Ainda não se sabe o que causa a hipoplasia da medula óssea, mas há uma diminuição progressiva da eritropoese e consequente queda do número de eritrócitos circulantes. 

Anemias Arregenerativas Secundárias

Estas anemias são causadas por processos patológicos que se iniciam em outros órgãos ou partes do organismo, que não a medula óssea, mas afetam a eritropoese. As causas dessas anemias podem ser diversas, por exemplo, falta de nutrientes importantes na formação dos eritrócitos; ação de agentes físicos, químicos ou biológicos; e também mecanismos nem sempre bem esclarecidos que envolvam infecções ou processos degenerativos:

Anemias carências

Podem ocorrer por deficiência de inúmeras substâncias participantes da eritropoese, tais como vitaminas, minerais, aminoácidos e proteínas. É o que ocorre com a anemia perniciosa, já citada anteriormente, devido à deficiência de vitamina B12, B9 ou de cobalto; as anemias ferroprivas e também outros casos.
Ação de agentes físicos ou químicos

Decorrentes do uso de radiação (radioterapia) ou de produtos químicos, que determinam hipoplasia da medula óssea, tais como benzeno, cloranfenicol, tetraciclina, aureomicina, penicilina, estreptomicina, ácido acetilsalicílico, dipirona, sulfadiazina, vincristina, cefalosporina, BHC (inseticida fitossanitário organoclorado persistente) e álcool combustível. A lesão às células-tronco da medula óssea determinada por estes agentes físico-químicos varia com a dose administrada, o tempo de exposição e também depende da sensibilidade individual.

Neoplasias

Vários tipos de câncer são acompanhados por anemia, geralmente do tipo aplásica, mas os mecanismos que a provocam não estão bem claros. Aqui se devem destacar as anemias presentes nas leucemias, pois nestas, a proliferação de células leucêmicas dentro da medula óssea substitui os locais antes ocupados por células eritropoéticas.

Distúrbios orgânicos

A insuficiência renal crônica pode levar a anemia por deficiência na produção da eritropoetina e consequente falta de estímulo da eritropoese. A insuficiência hepática crônica causaria anemia por mecanismos semelhantes, já que se supõe que o precursor da eritropoetina é produzido no fígado.
Endocrinopatias

Diversas endocrinopatias podem causar anemia arregenerativa por mecanismos diferentes;
– Hipoandrogenismo: interfere na produção da eritropoetina;
– Hiperestrogenismo: inibe o fígado a produzir o precursor da eritropoetina e atrapalha a ação desta;
– Hipopituitarismo, hipotireoidismo, hipoadrenocorticismo: hormônios como ACTH, TSH, STH, T3 e T4 aceleram o metabolismo celular elevando as necessidades de oxigênio e estimulando indiretamente a eritropoese, assim suas deficiências também prejudicam a medula óssea. Outro fato, é que a deficiência de tiroxina prejudica a fixação de oxigênio nas hemácias, causando hipóxia tecidual.
Inflamações e infecções crônicas

Nestes casos, vários mecanismos convergem para agressão às hemácias. Estes mecanismos envolvem produção de substâncias tóxicas que inibem a eritropoese, defeitos no metabolismo da eritropoetina, diminuição da vida útil dos eritrócitos maduros, diminuição da capacidade de regeneração medular, diminuição da capacidade de transporte de ferro para a medula óssea, assim como fagocitose deste mineral pelo SMF.

Entre as principais inflamações causadoras de anemia estão artrites e reumatismo; e entre as infecções estão erlichiose monocítica canina, cinomose e parvovirose.

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