Entendendo a Imunologia dos transplantes


O transplante é um procedimento cirúrgico que se caracteriza pela transferência de células, tecidos e órgãos vivos com o propósito de restabelecer a função perdida de algum órgão que não exerce mais sua atividade (KANENO, 2003). Como forma de tratamento para inúmeras deficiências do organismo, o transplante tem apresentado inúmeros avanços ao longo dos anos.
Embora muitas das questões básicas relacionadas aos mecanismos responsáveis pela aceitação ou rejeição dos transplantes ainda não esteja completamente esclarecidas, o conhecimento de alguns desses processos tem auxiliado no desenvolvimento de novas formas de supressão do sistema imunológico, permitindo assim, uma sobrevida cada vez maior do órgão transplantado (KANENO, 2003).
Em alguns procedimentos pode acontecer do paciente receptor rejeitar o órgão transplantado, isso ocorre quando o sistema imunológico do receptor, responsável por combater as ameaças externas (bactérias, vírus, células cancerosas, por exemplo), não reconhece o novo tecido e passa a produzir anticorpos contra ele. Essa reação do organismo acaba causando a destruição do órgão transplantado e, em casos extremos, pode levar à morte (KANENO, 2003).
A rejeição dos transplantes é uma das maiores complicações que podem ocorrer e, para evitá-la, o transplante é realizado apenas após a verificação de compatibilidade de sangue e antígenos, ou seja, das moléculas do corpo capazes de iniciar a resposta imunológica.
Quanto maior a compatibilidade dos antígenos do doador e do receptor, mais altas são as chances de o procedimento ser bem-sucedido. Porém, mesmo que a compatibilidade seja alta, os tecidos ainda são rejeitados. Por esse motivo, os pacientes devem se submeter a medicamentos imunossupressores permanentemente na maioria dos casos (ABBAS, 2008).
Os transplantes mais realizados no mundo são os de medula óssea, rim, fígado, coração, pulmão e pâncreas. Podem ser também utilizados intestinos, córneas, pele, osso, válvulas cardíacas e tendões (ABBAS, 2008).
Através deste artigo poderemos conhecer melhor a respeito dos aspectos imunológicos dos transplantes, suas indicações e complicações, que são necessárias para nossa formação. Portanto, este estudo tem como objetivo descrever os aspectos imunológicos relacionados aos variados tipos de transplantes e conhecer a forma como esse assunto foi abordado e analisado em outros estudos.

Imunologia do transplante

O sucesso de qualquer transplante está na capacidade de controlar a resposta imunológica, o que possibilita a adaptação do transplante e evitando assim ocorra a sua rejeição (COSTA; VALE; ÁGUAS, 2002).
O transplante pode instigar os vários mecanismos da imunidade celular e humoral específicos e não específicos. Sendo os linfócitos T são os pivôs na rejeição dos transplantes, onde a resposta halogênica pode ocorrer de duas maneiras distintas, porém não mutuamente exclusivas.
No momento em que ocorre o mecanismo de apresentação chamado de “direto”, as moléculas de complexo maior de histocompatibilidade (MHC) do aloenxerto são apresentadas na superfície do doador, já a apresentação indireta ocorre via células apresentadoras de antígeno (KANENO, 2003).
Os genes MHC podem ser divididos em MHC de classe I (HLA-A, HLA-B e HLA-C) e MHC de classe II (HLA-DR, HLA-DP e HLA-DQ). Os MHC de classe I encontram-se em quase todas as células nucleadas. Atuam reconhecendo antígenos protéicos externos, incluindo tecidos transplantados e são reconhecidos por linfócitos T citotóxicos ou CD8+.
Já o MHC de classe II encontra-se na superfície das células apresentadoras de antígenos (APC – antigen-presenting cells) como os linfócitos B, macrófagos e células dendríticas. Quando entrarem em contato com um antígeno non-self, os HLA de classe II ativam os linfócitos Th (helper ou CD4+) que, posteriormente, sofrem uma expansão clonal através da produção de citocinas reguladoras (ABBAS, 2008).
Entretanto, o processo de rejeição é definido como um processo complexo que envolve não somente a ativação e proliferação dos linfócitos T, mas também múltiplos componentes inflamatórios acompanhados do aumento de expressão de citocinas pró-inflamatórias, quimiocinas e respectivos receptores, moléculas de adesão (FARIA et al., 2008)
Para que o transplante seja efetuado, é necessário que exista um “doador”, que irá ceder um órgão a ser enxertado no “receptor”. De acordo com o tipo de doador, os transplantes podem ser classificados como autotransplantes (transplantes autólogos), alo transplantes (transplantes halogênicos) ou xenotransplantes (transplantes xantogênicos), sendo que a intensidade da resposta imunológica poderá variar de acordo com o tipo de transplante (KANENO, 2003).

Transplante Autólogo

Os transplantes autólogos ocorrem quando o tecido enxertado provém do próprio receptor. Este é o caso dos transplantes de pele, utilizados no tratamento de queimaduras não muito extensas, ou mesmo das pontes de safena para tratamento de problemas cardiovasculares. Um dos principais problemas do transplante está na possibilidade de rejeição dos órgãos por parte do receptor, o que, evidentemente, não irá acontecer no caso dos autoenxertos devido ao reconhecimento do tecido como componente próprio (KANENO, 2003).


Transplante Halogênico

O transplante halogênico constitui o caso mais comum dos transplantes clínicos, sendo realizado entre indivíduos da mesma espécie, mas que tenham uma bagagem genética distinta.
No transplante halogênico, podemos distinguir três tipos de doadores. O primeiro tipo é o doador vivo aparentado que é representado por familiares e de um modo geral quanto mais próximo o grau de parentesco, maior a semelhança genética entre doador e receptor.
O segundo tipo é o doador vivo não aparentado que pode ser qualquer pessoa que não esteja geneticamente relacionada com o receptor. O terceiro tipo é o doador cadáver, que são órgãos provenientes de indivíduos que tenham ido a óbito em período recente, desde que estejam clinicamente aptos como doadores (KANENO, 2003).

Transplante Xantogênico

Existem ainda os transplantes xantogênicos, nos quais o doador e receptor são animais de espécies diferentes. Em virtude das dificuldades de obtenção de órgãos da própria espécie humana, os transplantes xantogênicos representam um dos caminhos em que os pesquisadores concentram muitos esforços (KANENO, 2003).

Seleção do Doador

Na seleção do doador é necessário considerar a inexistência de contraindicações clínicas e farmacológicas, trabalhando-se com as contra indicações absolutas e relativas (ROZA, 2005).
Dentre as contra indicações absolutas estão: os pacientes portadores de insuficiência orgânica que comprometa o funcionamento de órgãos ou tecido que possam ser doados, como, por exemplo, insuficiência renal, hepática, cardíaca, pulmonar; os pacientes com sorologia positiva para HIV, HTLV I e II; Pacientes em Sepse ou em Insuficiência de Múltiplos órgãos (IMOS); Pacientes Portadores de Neoplasias Malignas, exceto os pacientes com tumores restritos ao sistema nervoso central, carcinoma basocelular e carcinoma de cérvix uterino in situ; Paciente com tuberculose em atividade (ROZA, 2005).
A sobrevida do enxerto e do receptor são maiores quando há uma probabilidade de maior grau de compatibilidade entre doador vivo parente e o receptor. Já os resultados com os transplantes com doador cadáver resultam em menor sobrevida tanto do enxerto quanto do receptor. Quando a situação possibilita a seleção de um doador adequado (no caso dos doadores vivos) alguns critérios devem ser adotados para aumentar a probabilidade de que o transplante seja bem-sucedido (KANENO, 2003).
O primeiro aspecto a ser considerado é a compatibilidade ABO entre doador e receptor, respeitando-se as mesmas regras utilizadas para as transfusões sanguíneas. Esta compatibilidade é importante porque os Ag do sistema ABO são expressos na superfície das células endoteliais, podendo servir de alvo para as isohemaglutininas naturais presentes no sangue do receptor.
Tais anticorpos, sendo da classe IgM, são eficientes fixadores de complemento, e poderiam mediar a rejeição hiperaguda do enxerto. O sistema Rh não é levado em consideração, por ser um sistema antigênico próprio das hemácias, sem expressão nos demais tecidos.
Anticorpos anti-Rh são da classe IgG e, portanto, também são bons fixadores de complemento. Entretanto, tais anticorpos só aparecem como resultado de exposição prévia do hospedeiro ao Ag, de modo que o receptor geralmente não possui Ac pré-formados contra as hemácias do doador (mesmo que estivessem presentes, não poderiam ser responsáveis por uma eventual rejeição do enxerto).
Talvez a única preocupação quanto à incompatibilidade Rh esteja na possibilidade de que um receptor Rh-, ao receber o enxerto de um doador Rh +, sensibilize-se contra o Ag e, no caso de ser uma mulher em idade fértil, ter uma gestação com risco de desenvolvimento da eritroblastose fetal (ROZA, 2005).

Complicações possíveis

Um dos principais problemas após o transplante é a rejeição. O sistema imunológico protege o organismo e tudo que lhe for estranho. As células desse sistema percorrem todo o corpo procurando e conferindo se existe algo diferente do que elas estão acostumadas a encontrar. Essas células identificam o órgão transplantado como algo diferente do resto do corpo e ameaçam destruí-lo (ABTO, 2003).
Para evitar essa rejeição é necessário usar medicação imunossupressora por toda a vida. Ela irá ajudar a “confundir” o sistema imunológico para que não rejeite o órgão transplantado. Nos primeiros dias após o transplante as doses são maiores, depois vão sendo diminuídas aos poucos. Existem três tipos de rejeição: hiperaguda, aguda e crônica (ABTO, 2003).


Rejeição hiperaguda

A rejeição hiperaguda acontece devido a rejeição dos anticorpos IgA contra a classe I HLA no órgão transplantado, ocorrendo minutos ou dias após o transplante. A função do órgão perde-se como resultado da deposição de anticorpos, ativação do complemento e destruição vascular. Os transplantes renais são muito susceptíveis à rejeição hiperaguda. Pode ser prevenida com a detecção do anticorpo com cross-matching simples antes da transplantação (COSTA; VALE; ÁGUAS, 2002).

Rejeição aguda

Ocorre a partir do 2º dia após o transplante, podendo acontecer a qualquer momento no curso do pós-transplante, sendo mais comum nos três primeiros meses. É o tipo mais comum de rejeição precoce e a única para qual existe tratamento efetivo (ABTO, 2003).

Rejeição crônica

Ocorre ao longo da evolução do transplante, levando a perda funcional lenta e progressiva do órgão transplantado. Há maior chance de ocorrer nos transplantes feitos a partir de doadores mortos, de doadores vivos não relacionados e em pacientes que apresentam episódios de rejeição aguda (ABTO, 2003).

A utilização de Imunossupressão

A imunossupressão deve ser administrada mediante avaliação imunológica do paciente, visto que pacientes muito deprimidos imunologicamente podem apresentar complicações graves (MARCÉN et al,2003). O objetivo da terapia imunossupressora após o transplante é evitar a destruição dos tecidos transplantados.
Atualmente, são usados quatro grandes grupos de terapias imunossupressoras gerais: antimetabólitos, corticosteroides, metabólitos fúngicos e radiação X. Outros tratamentos mais específicos envolvem anticorpos e o bloqueio dos sinais co-estimulatórios de linfócitos específicos.
Contrariamente às terapias gerais, estas não comprometem tanto o estado imunitário do paciente, visto que não afetam o sistema imunológico na sua globalidade (COSTA; VALE; ÀGUAS; 2002).

Antimetabólitos

Esta classe de fármacos é usada na imunossupressão crônica. Os dois antimetabólitos principais usados em casos clínicos são a azatioprina e o mofetilo micofenolato (COSTA; VALE; ÀGUAS; 2002).
A azatioprina é um potente inibidor mitótico sendo normalmente administrada imediatamente antes e depois do transplante, diminuindo a proliferação dos linfócitos T em resposta aos aloantigênios do transplante (COSTA; VALE; ÀGUAS; 2002).
O mofetilo micofenolato é uma droga que se converte rapidamente em acido micofenólico, sendo um inibidor reversível de inosina monofosfato desidrogenase (IMPDH), a enzima que controla um passo crucial na conversão de inosina monofosfato (IMP) em GMP. A inibição de IMPDH faz decrescer a quantidade de guanosina trifosfato (GTP) disponível para a célula e impede a proliferação de linfócitos. Em muitos locais, o mofetilo micofenolato substituiu completamente a azatioprina como o antimetabólito primário usado em transplantação clínica (COSTA; VALE; ÀGUAS; 2002).


Corticoesteróides

Os corticosteroides são agentes anti-inflamatórios e têm efeitos a vários níveis da resposta imunitária. Usados desde o início dos anos 60, acredita-se que bloqueiam a produção de IL-1 e IL-6 pelas células apresentadoras de antígenos.
Estas drogas são normalmente dadas aos pacientes de transplantes juntamente com um inibidor mitótico, como por exemplo, a azatioprina, para prevenir a rejeição aguda. Os efeitos adversos dos corticosteroides incluem a hipertensão, hiperlipidemia, diabetes, obesidade, catarata e susceptibilidade a infecções.
Na maioria dos pacientes são administradas doses baixas de corticosteroides na duração de vida do transplante, apesar de alguns métodos já eliminarem o seu uso. (COSTA; VALE; ÀGUAS; 2002).

Metabólitos fúngicos

A ciclosporina e o tacrolimus são ambos derivados de fungos e seus perfis tóxico são semelhantes. O principal efeito adverso é a nefrotoxicidade. Tanto a ciclosporina como tacrolimus diminuem o fluxo sanguíneo renal que por sua vez provoca hipertensão, retenção de fluidos, acidose do tubo renal distal e disfunção renal.
Embora muitos pacientes possam ser tratados com sucesso sem o uso de ciclosporina, em 30% destes pacientes desenvolve-se uma rejeição aguda. Por esta razão, na ausência de toxicidade significativa, a maioria dos pacientes irá continuar a utilizar ciclosporina ou tacrolimus desde que o transplante funcione (COSTA; VALE; ÀGUAS; 2002).

Radiação X

Devido à elevada sensibilidade dos linfócitos aos raios x, a irradiação com estes raios poderá ser utilizada para eliminá-los. Desta forma, antes do transplante, são irradiados os nódulos linfáticos, o timo e o baço, resultando na eliminação dos linfócitos do receptor.
Devido a este processo, o paciente encontra-se num estado imunossuprimido, não rejeitando com tanta facilidade o novo tecido ou órgão. Visto que a medula óssea não é exposta à radiação inicialmente, as células estaminais da linha linfoide proliferam e renovam a população de linfócitos. Estes linfócitos aparentam ser mais tolerantes aos antígenos do transplante (COSTA; VALE; ÀGUAS; 2002).

Portanto…


Os transplantes de tecidos e de órgãos são evoluções importantes para a sobrevivência de muitas pessoas. Porém, apesar do desenvolvimento feito na área das terapias imunossupressoras, existem ainda muitos obstáculos para que esta se torne uma prática 100% eficaz e segura. Afinal, faz todo o sentido que corpo queira proteger-se de tudo o que lhe é estranho. A partir daí que ele se defende destes tecidos externos através do sistema imune.
Além desta condição, há que relembrar a extrema escassez de órgãos disponíveis e compatíveis provindos de doadores. Em relação a isto, uma possível solução seria a utilização de transplantes xenogênicos, ou seja, a partir de animais de outras espécies, mesmo com todas as implicações médicas e éticas que poderão acarretar.

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