Excreção de Drogas: Como funciona?

A eliminação dos fármacos pode ser realizada por biotransformação ou excreção, sendo que a maioria deles passa por ambos os processos. Por excreção se entende a passagem dos fármacos da circulação sangüínea para o meio externo; é através deste processo que os compostos são efetivamente removidos do organismo.

As leis gerais de passagem através de membranas, também aqui se aplicam, só que em sentido contrário ao dos processos de absorção e distribuição.

Como começa a excreção das drogas?

Os órgãos de excreção de fármacos são denominados vias de excreção ou emunctórios e incluem os rins, pulmões, suor, glândulas lacrimais e salivares, mama (leite materno) e tubo digestivo (fezes e secreção biliar); destes o rim se destaca nesta função e, os demais, afora os pulmões para as substâncias voláteis, são quantitativamente menos importantes.

As substâncias ativas excretadas nas fezes são ingeridas por via oral e em grande parte não absorvidos pelo trato gastrintestinal ou são metabólitos excretados ativamente pelo fígado através da bile e não reabsorvidos pela circulação entero-hepático; a reintrodução da substância ativa na circulação sistêmica por este circuito pode prolongar seus efeitos.

Pela via biliar normalmente são excretados fármacos de alto peso molecular, os muito polares e aqueles que são ativamente englobados em micelas de sais biliares, colesterol e fosfolipídios.

A excreção de fármacos no leite materno é importante porque pode produzir efeitos farmacológicos indesejados no bebê em sua fase de amamentação. Já a excreção pulmonar, por sua vez, é importante na eliminação dos gases e vapores anestésicos.

Excreção Renal

Os mecanismos que asseguram a excreção renal de fármacos são os mesmos que intervém na formação da urina; papel este que, como sabemos, é função do néfron, unidade anatomo-fisiológica dos rins. Estes mecanismos compreendem a filtração glomerular, a secreção tubular ativa e a reabsorção tubular passiva.

Em um primeiro momento o fármaco é filtrado ou secretado para a luz tubular; em um próximo passo, podem ser eliminados com a urina ou reabsorvidos ativa ou passivamente, pelo epitélio tubular.

A quantidade de fármaco que entra na luz tubular por filtração, bem como a velocidade com que ocorre este processo, depende de sua fração ligada à proteína plasmática, da taxa de filtração glomerular e fluxo plasmático renal.

Já a secreção tubular ativa não é afetada pelo teor de ligação a proteínas plasmáticas, é um transporte mediado por carreadores que apresenta alta velocidade, podendo ser saturável.

Como as substâncias ácidas passam pelo corpo?


Muitas substâncias de caráter ácido são transportadas por um sistema que destinado à secreção de substâncias de ocorrência natural, como o ácido úrico; Já as bases orgânicas, são transportadas por outro sistema que secreta base endógena, como a histamina; assim pode ocorrer competição entre ácidos ou entre bases orgânicas pelo sítio de ligação de seu carreador; por exemplo, a probenicida retarda a excreção urinária da benzilpenicilina, o que aumenta sua vida média no organismo e conseqüentemente a duração de seu efeito farmacológico. Ambos os sistemas de transporte podem ser bidirecionais, entretanto, o transporte de substâncias exógenas é predominantemente secretor.

A reabsorção tubular renal de ácidos e bases fracas em suas formas não ionizadas (lipossolúveis) se processa por difusão passiva no nível dos túbulos proximal e distal, sendo potencialmente bidirecional; porém como a água é progressivamente abstraída do lúmen tubular ao longo do néfron, o aumento da concentração intraluminal do fármaco cria um gradiente de concentração para retrodifusão.

Este mecanismo é influenciado pelas propriedades físico-químicas do fármaco e pH urinário. Ácidos orgânicos fracos, por não se dissociarem em pH ácido, são reabsorvidos; podemos acelerar sua excreção alcalinizando a urina, o que os converte em formas ionizadas não livremente difusíveis. A alcalinização da urina teria efeito oposto na excreção de bases fracas. Estes artifícios podem ser utilizados, como já comentado, em casos de intoxicação.

Fatores fisiológicos ou patológicos
         
Fatores fisiológicos ou patológicos que aterem a função renal influenciam decisivamente a excreção de fármacos por esta via. Em presença de insuficiência renal, fármacos e metabólitos ativos excretados fundamentalmente pelo rim podem acumular-se, ocasionando efeitos tóxicos.

Para evitar tal ocorrência, são necessários ajustes nos esquemas terapêuticos. O fator idade figura entre os fatores fisiológicos, como um dos principais interferentes na excreção renal de fármacos.

Em recém-nascidos e prematuros, a filtração glomerular e o fluxo plasmático renal são aproximadamente 30 a 40% inferiores aos dos adultos, somente aproximando-se a estes aos três meses de idade, logo a cinética dos fármacos nestas crianças será totalmente diferenciada, devendo ser levada em conta nos regimes terapêuticos de substâncias administradas no período pós-natal.

Depuração (“Clearance”)

É um termo inglês usado universalmente para indicar a remoção completa de determinada substância de um volume específico de sangue na unidade de tempo. Depuração é o termo em português que mais se aproxima do sentido do termo inglês.

No nível mais simples, a depuração de um fármaco do organismo pode ser compreendida como a taxa de eliminação por todas as vias, normalizada para a concentração do fármaco (C) em um líquido biológico:

Depuração = Taxa de eliminação/C


Os princípios de depuração dos fármacos são semelhantes àqueles da fisiologia renal, onde, por exemplo, a depuração da creatinina é definida como a taxa de eliminação da creatinina na urina em relação à sua concentração no plasma.

É importante notar que a depuração não indica a quantidade do fármaco que está sendo removida, mas, em vez disso, o volume do líquido biológico, como o sangue ou o plasma, do qual fármaco teria sido totalmente removido. O clearance é expresso em volume por unidade de tempo (ml/min ou L/h).

A depuração por vários órgãos de eliminação é aditiva. A eliminação de um fármaco pode ser o resultado de processos que ocorrem no rim, fígado e outros órgãos. A divisão da taxa de eliminação por cada órgão pela concentração plasmática do fármaco, por exemplo, fornece as respectivas depurações em cada um destes órgãos; estas quando somadas representam a depuração sistêmica total.

Quando o fármaco é parcial ou totalmente excretado pelos rins sem sofrer alterações, o clearance renal pode ser calculado dividindo-se a velocidade de excreção urinária (mg/min) pela sua concentração sangüínea (mg/ml). O clearance de creatinina é um índice da função renal porque esta substância endógena sofre filtração glomerular completa e sua secreção e reabsorções tubulares são mínimas; desta forma pode também ser utilizado na avaliação do clearance renal de fármacos.

Meia vida de drogas (T1/2)

A meia-vida é um conceito cronológico e indica o tempo em que uma grandeza considerada reduz à metade de seu valor. Em farmacocinética ela representa o tempo gasto para que a concentração plasmática ou a quantidade original de um fármaco no organismo se reduza à metade.

A cada intervalo de tempo correspondente a uma meia-vida, a concentração decresce em 50% do valor que tinha no início do período. Esse conceito é operacionalizado pela observação da concentração no plasma. Para a maioria dos fármacos, a meia vida é constante em uma larga faixa de concentrações. Já o termo vida-média exprime a duração média da concentração e não sua meia vida.

O tempo de meia-vida ou t1/2 é um importante parâmetro farmacocinético. A caracterização de um evento farmacocinético pelo valor da meia vida possibilita uma estimativa da rapidez com que o processo ocorre, originando dados importantes para a interpretação dos efeitos terapêuticos ou tóxicos dos fármacos, da duração do efeito farmacológico e do regime posológico adequado.

O conhecimento do t1/2 também é de grande utilidade para se conseguir alcançar a concentração plasmática média no equilíbrio (Css), após doses repetidas em intervalos que representam à meia-vida; a Css é a concentração do estado de equilíbrio, orientadora do regime posológico e é obtida quando se administra um medicamento em doses repetidas, a intervalos regulares.

Tal repetição permite a manutenção desse platô de concentração constante, por reposição da parte do fármaco que está sendo eliminado. Diz-se que a concentração do estado de equilíbrio (Css) é alcançada após 4-6 intervalos de meia-vida; o paciente alcançará 50% de equilíbrio dinâmico após uma meia vida do fármaco, 75% de equilíbrio dinâmico após duas meias-vidas, 87,5% após três meias vidas e 94% após quatro meias-vidas.

A mais importante meia-vida em farmacocinética é aquela que descreve o processo de eliminação ou remoção do fármaco do corpo. Esta “meia vida de eliminação”, freqüentemente abreviada na literatura como t1/2b, indica como será a velocidade de desaparecimento do fármaco após administração de uma dose única ou após o término de um longo período de terapia; normalmente está também ocorre em um período de tempo que varia de 4 a 6 meias-vidas do fármaco.

Também aqui é necessário lembrar que os valores tabelados de t1/2 (como os de Vd) são usualmente valores médios representativos, que como outros eventos fisiológicos e farmacocinéticos irão variar de pessoa para pessoa e podem ser influenciados por muitos fatores como: sexo, idade, patologia, interação com outras drogas. O t1/2 para um dado fármaco pode variar temporalmente mesmo em um mesmo indivíduo.

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