Fármacos analgésicos opioides

Os fármacos analgésicos opióides, chamados também de analgésicos narcóticos ou de hipoanalgésicos, atuam no controle da dor. A dor é uma consequência percentual final do processamento neuronal de determinada informação sensorial. O estímulo inicial surge na periferia e é transferido, sob múltiplos controles, através de transmissores sensoriais no sistema nervoso central até o córtex. A tradução de estímulos nocivos externos e intensos despolariza as terminações nervosas periféricas de neurônios sensoriais primários de “alto limiar”.

Os neurônios sensoriais primários são denominados nociceptores pelo fato de responderem a estímulos nocivos, e necessitam de um forte estímulo capaz de lesar potencialmente o tecido para a despolarização de suas terminações nervosas. Os potenciais de ação resultantes são conduzidos até o sistema nervoso central pelos axônios dos neurônios sensoriais aferentes primários, seguindo o seu trajeto inicialmente nos nervos periféricos e, a seguir nas raízes dorsais que, em seguida, fazem sinapse em neurônios no corno dorsal da medula espinhal. Esses neurônios secundários transmitem a informação ao tronco encefálico e ao tálamo que, transmitem sinais ao córtex, hipotálamo e sistema límbico. A transmissão é modulada em todos os níveis do sistema nervoso por interneurônios inibitórios e excitatórios.

As terminações periféricas dos neurônios nociceptores respondem ao estímulo térmico, estímulos mecânicos, como também a múltiplos mediadores químicos, como o ATP, aminas, prótons, potássio, bradicinina, citocinas e substância P. Os axônios dos neurônios aferentes primários que conduzem a informação das terminações periféricas para o sistema nervoso central podem ser agrupados em: fibras A de condução rápida, que respondem com baixo limiar de estímulos mecânicos e que são ativadas por toque leve, vibração ou movimento de pelos; fibras A? que conduzem com velocidade intermediária e respondem a estímulos de frio, calor e mecânicos de alta intensidade; e as fibras C que conduzem lentamente e fazem sinapse na medula espinhal e respondem, tipicamente de modo polimodal, são fibras capazes de produzir potenciais de ação em resposta ao calor, temperatura morna, estímulos mecânicos intensos ou irritantes químicos (nociceptores polimodais).

As fibras A??e C terminam nas lâminas mais superficiais do corno dorsal (lâminas I e II). Para que ocorra a condução, os canais de sódio regulados por voltagem devem converter a despolarização da terminação periférica em potencial de ação.

A transmissão sináptica na medula espinhal é regulada pelas ações de interneurônios inibitórios locais e projeções que descendem do tronco encefálico para o corno dorsal e limitam a transferência da informação sensorial para o cérebro. Esses locais representam um importante local de intervenção farmacológica. Os principais neurotransmissores inibitórios no corno dorsal da medula espinhal são os peptídeos opioides, a norepinefrina, a serotonina, a glicina e o GABA. Atuam tanto nível pré-sináptico quanto pós-sináptico, inibindo a transmissão.Figura – Sistema De Controle Descendente Da Dor. PAG (Substância Cinzenta Periaquedutal), NRPG (Núcleo Paragigantocelular Reticular), NMR (Núcleo Magno Da Rafe), LC (Locus Ceruleus), DLF (Funículo Dorsolateral)

FONTE: Rang e cols., 2003.

Os peptídeos opioides foram identificados em 1975 e denominados de encefalina. Logo depois dois outros opioides endógenos foram isolados, as diorfinas e endorfinas. Cada família de peptídeo opioide deriva de uma proteína precursora, a pré-pró-melanocortina (encefalinas), pré-pró-encefalina (encefalinas e pré-pró-dinorfina (dinorfinas). Em 1995 foi clonado um novo peptídeo opioíde endógeno, a orfanina FQ/ nociceptina.
Em 1976, foi postulado a existência de múltiplos tipos de receptores: m (mu), d (delta), k (kappa). E um quarto tipo foi clonado OFQ/N (NOP), inicialmente chamado de ORL-1 (opioide receptor-like 1).
Figura – peptídeos opioides e sua afinidade pelos receptores opioides

FONTE: O autor.

Os receptores opioides são acoplados à proteína G inibitória levando a diminuição do influxo de cálcio e menor liberação de neurotransmissores envolvidos na dor. Diversas funções fisiológicas estão relacionadas aos opioides como mostrado no gráfico abaixo.

Figura – efeitos dos opioides e interação com o receptor opioide. (ACH, acetilcolina e da dopamina).

FONTE: O autor.

A primeira referência ao ópio data do século 3 a.C. Os comerciantes árabes introduziram o ópio no Ocidente para o controle da disenteria. Em 1806, Sertürner relatou o isolamento de uma substância pura do ópio que ele chamou de MORFINA, em homenagem a Morfeu, deus grego do sono. Em 1832 Robiquet “descobriu” a codeína e, em 1848 Merck, a papaverina. Na metade do século XIX, os alcaloides começaram a ser usados pela medicina.
Os analgésicos opioides se assemelham em relação aos opioides endógenos ao mecanismo de ação; diferenciam-se entre si em relação à potência analgésica e afinidade pelos receptores. No quadro a seguir são descritos os principais opioides utilizados na clínica para alívio e controle da dor.   
Figura – atividade de alguns fármacos opioides e sua interação pelos receptores opioides (KATZUNG, 2003).

FONTE: Katzung, 2003.

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