Uso do Paracetamol em Cães e Gatos

É importante ressaltar o histórico do paracetamol, a sua farmacoquímica, os seus efeitos tóxicos, o diagnóstico da intoxicação, o prognóstico da mesma e, por fim, as formas de tratamento adequadas para reverter os quadros de intoxicação.

O que é o paracetamol?


O paracetamol é um fármaco com propriedades analgésicas e antipiréticas. Ele faz parte da composição de uma série de medicamentos usados contra a constipação comum e gripe e é o analgésico mais vendido no Brasil, porém seu consumo inadequado pode causar problemas nas células hepáticas, tanto em seres humanos, quanto em cães e gatos.
A intoxicação de gatos com paracetamol é observada nas clínicas veterinárias com certa frequência, isso ocorre porque os proprietários medicam seus animais indevidamente e pensam, equivocadamente, que é um medicamento inofensivo, já que é muito comum na medicina humana, além de ser comprado com facilidade nas farmácias. Infelizmente é tóxico em qualquer dose para os gatos, e um comprimido pode ser letal.
A intoxicação de cães com paracetamol não é comum como nos gatos, mas lesões hepáticas podem ser observadas quando doses inadequadas são fornecidas, por isso este medicamento só deve ser administrado por indicação do médico veterinário.

O que é Farmacoquímica?


Paracetamol ou acetaminofeno é um analgésico-antipirético derivado do p-aminofenol que possui ação antipirética alta, analgésica média e anti-inflamatória baixa. Atualmente é o analgésico mais utilizado, principalmente em pediatria, substituindo o uso de salicilatos para evitar a síndrome de Reye.
É um medicamento de venda livre, comercializado na forma de cápsulas, drágeas ou comprimidos de 500 a 1.000 mg cada e em gotas ou solução, xaropes, pós e pastilhas, de forma isolada ou em associações. Porém, o fácil acesso ao fármaco e o desconhecimento da população a respeito dos efeitos nocivos ao organismo, contribuem para o aumento do número de intoxicações por esse medicamento, sendo a principal causa de intoxicação aguda em crianças (RIBANI, 2004).
A principal via de biotransformação do paracetamol (mais de 90% da quantidade absorvida) é a hepática, que ocorre por meio de três mecanismos metabólicos: conjugação com ácido glicurônico (40% a 67%), sulfatação (20% a 46%, principalmente em crianças) e oxidação (5% a 15%). Enquanto conjugação e sulfatação são processos saturáveis e que produzem metabólitos atóxicos que são eliminados pela urina, a via oxidativa produz um metabólito reativo altamente tóxico que, em condições terapêuticas, se une a glutationa, formando conjugados de cisteína e ácido mercaptúrico.
Em sobredosagem, após saturação das vias metabólicas principais, maior quantidade de paracetamol sofre oxidação, gerando maior quantidade de metabólito tóxico (n-acetil-p-benzoquinonimina -NAPBQI), excedendo a capacidade de desintoxicação da glutationa. O tempo de meia-vida é de 1 a 3 horas e em sobredose pode chegar a 12 horas. Doses de 150 e 200 mg/kg, respectivamente, em adultos e crianças são passíveis de causar danos hepáticos (MOKHLESI, 2003).
De acordo com Viana (2000), o paracetamol é muito utilizado na medicina humana por suas propriedades analgésicas e antipiréticas, mas como anti-inflamatório ele é insuficiente. Indicado para ingestão via oral, é absorvido rapidamente e logo distribuído para todo o organismo.

Outras nomenclaturas da medicação


O paracetamol pode ser encontrado com vários nomes comerciais como, Tylenol, Panadol, entre outros, além de ser muito utilizado conjugado com outros agentes, como a cafeína, anti-histamínicos, descongestionantes, opiáceos e outros (OLIVEIRA, 2009).
Contrariamente à ampla margem terapêutica observada no homem, os carnívoros domésticos, particularmente os gatos, são extremamente sensíveis à intoxicação pelo paracetamol. Uma dose de 46-60 mg/Kg é suficiente para provocar sinais de intoxicação nos felinos, sendo que o cão necessita de uma dose de 200 mg/Kg (COUTO & NELSON, 2000).
Medeiros, et al (2009) diz que os felinos apresentam porcentagem de intoxicação inferior quando comparados aos caninos, sendo este fato correlacionado principalmente ao comportamento mais seletivo desta. Entretanto, os gatos apresentam peculiaridade metabólica que pode favorecer um quadro de intoxicação mais grave quando comparada à outras espécies de animais (SOUZA, 2003).
Em situações de toxicidade por paracetamol, as vias metabólicas do sulfato e do glicuronídeo ficam saturadas e, portanto, maior quantidade de paracetamol é desviada para o sistema do citocromo P450, onde se produz NAPQI.
Consequentemente a quantidade de glutation é esgotada pela NAPQI, que pode reagir livremente com as membranas celulares, causando muitos danos e morte de muitos hepatócitos, resultando em seguida a necrose hepática aguda. Em estudos efetuados em animais, determinou-se que é necessário consumir-se 70% do glutatião hepático antes de ocorrer a hepatotoxicidade (RICHARDSON, 2000).
De acordo com Ribani (2004), o paracetamol é um fármaco bem absorvido no trato gastrintestinal, alcançando o pico plasmático após 40 a 60 minutos (30 minutos em preparações líquidas).
Em casos de sobredose, a maior parte é absorvida em 2 horas, mas o pico plasmático não é atingido antes de 4 horas. A biodisponibilidade é alta, cerca de 60 a 95%, e o volume de distribuição é de 0,8 a 1 L/kg. A ligação a proteínas é de 10 a 30%, podendo chegar a 50% em casos de sobredose. Atravessa a barreira placentária e hematoencefálica. O leite contém menos de 2% da dose materna (RIBANI, 2004).

Efeitos tóxicos do paracetamol em cães e gatos


O paracetamol é um inibidor fraco das enzimas cicloxigenase COX-1 e COX-2. Atua de forma mais específica sobre a prostaglandina sintetase no cérebro, promovendo ação antipirética que se baseia no bloqueio da ação de pirógenos (SPINOSA et al.,1999). As COX produzem prostanóides, que são mediadores que sensibilizam os receptores da dor. O paracetamol inibe a cicloxigenase para impedir a conversão de ácido araquidônico em metabólitos de prostaglandina. Ao contrário da Aspirina, o paracetamol se liga à enzima COX de modo reversível e não competitivo (BOOTH, 1992).
A via tóxica é um processo de N-hidroxilação dependente do citocromo P450. O ácido hidroxâmico é formado e conjugado com glutationa (GSH), o conjugado resultante é então excretado na urina como ácido mercaptúrico. Ácidos mercaptúricos são produtos de um potente mecanismo de detoxificação celular e são considerados bons indicadores de que ocorreu exposição a substâncias químicas ambientais. Uma diminuição do GSH hepático leva a uma ligação covalente, isto é, ligação do metabólito do paracetamol a macromoléculas em células.
Desta forma, os metabólitos tóxicos do paracetamol podem induzir lesão celular no fígado e nos rins. Consequentemente o acetaminofeno se concentra na papila renal durante desidratação, isto esgota o GSH dos tecidos (BOOTH, 1992).
O paracetamol então se liga de forma covalente a proteínas tissulares e o tecido perde a proteção normalmente fornecida pelo GSH, resultando em inativação dos sistemas enzimáticos essenciais e morte celular (necrose hepática e renal). O metabolismo do acetamifeno é dose-dependente no cão. O principal metabólito na urina do cão é glicuronídeo, seguido por conjugados de sulfato e cisteína, e como consequências podem ocorrer necrose hepática, além de metamoglobinemia.
O consumo de grandes doses pode produzir vômitos, o que nestes casos pode diminuir a gravidade dos sinais clínicos (SPINOSA et al., 1999).
A biotransformação do acetaminofeno no gato é semelhante ao que ocorre nos cães, entretanto o gato apresenta uma deficiência relativa na conjugação com ácido glicurônico, devido às concentrações extremamente baixas de algumas enzimas glicorunil transferases (SPINOSA et al., 2003).
Segundo alguns estudos, o paracetamol possui um índice terapêutico muito ajustado. Isto significa que a dose normal é próxima da dose em que se considera haver sobredosagem, tornando-o um fármaco relativamente perigoso. Uma única dose de paracetamol de dez gramas ou doses continuadas de cinco gramas/dia em um não consumidor de bebida alcoólica com boa saúde, ou quatro gramas/dia em um consumidor habitual de álcool, pode causar danos significativos no fígado.
Sem um tratamento adequado, no momento oportuno, a sobredosagem de paracetamol pode originar uma insuficiência hepática seguida de morte em poucos dias. Em virtude da fácil aquisição, sem receita médica, o paracetamol é utilizado em muitas tentativas de suicídio (SHEEN et al, 2002).
A FDA (Food and Drug Administration), anunciou em 13/01/2011 que “obrigará as indústrias farmacêuticas a produzirem fármacos que contenham paracetamol com um limite máximo de 325 mg (miligramas) por comprimido, cápsula ou outro tipo de unidade da dose. A FDA acredita que limitar a quantidade de paracetamol por unidade prescrita pode reduzir o risco de lesão grave ao fígado por dosagem excessiva de paracetamol, um evento adverso que pode levar à insufiencia ou mesmo transplante de fígado e morte” (FDA, 2011).
O paracetamol não deve ser tomado quando se consome bebidas alcoólicas, visto que o fígado, quando está a metabolizar o álcool, não pode metabolizar simultaneamente o paracetamol, aumentando, portanto, o risco de hepatotoxicidade. Se usado de uma forma adequada esta substância é um dos tratamentos mais seguros em analgesia. O composto não tem efeitos sobre o sistema da ciclooxigenase, portanto, não tem efeitos negativos sobre o esôfago, estômago, intestino delgado ou intestino grosso, ao contrário dos anti-inflamatórios não esteroidais (AINEs).
Além disso, os doentes com problemas renais podem tomar o paracetamol, enquanto os AINEs podem provocar insuficiência renal aguda em certos pacientes. Além disso, o paracetamol não possui interação com a maioria dos outros medicamentos (SHEEN et al, 2002). Na medicina veterinária, o paracetamol (acetominofeno), apesar de ser classificado como um AINE, não tem um bom efeito antiinflamatório devido a não inibição da COX-3, porém tem boa ação analgésica e antipirética (BRAGA, 2009).
O paracetamol é extremamente tóxico para os gatos e não deve ser administrado em nenhuma situação. Os sintomas iniciais de intoxicação incluem vómitos, salivação, descoloração da língua e gengivas. Cerca de dois dias depois da ingestão de paracetamol, os efeitos nocivos no fígado são bem visíveis, sendo que os animais podem se tornar ictérico.
Ao contrário do que acontece nos seres humanos, os gatos não morrem pela hepatotoxicidade do paracetamol, mas sim porque em vez da formação de meta-hemoglobina, aparecem os corpos de Heinz nos glóbulos vermelhos, impedindo o aporte de oxigénio às células, e consequentemente hipóxia. O tratamento pode ser possível para doses pequenas, mas deve ser extremamente rápido (ALLEN, 2003).
Nos cães o paracetamol é um anti-inflamatório bem tolerado, com poucos problemas gástricos. Apesar disso, só deve ser administrado por indicação do médico veterinário. Existe uma associação de paracetamol-codeína própria para uso em canídeos (WIKIPÉDIA, 2012).
De acordo com Spinosa (1999), existem intoxicações relatadas em cães, porém esta espécie tolera uma dose um pouco maior que os felinos.
Em caso de ingestão inadvertida em gatos ou overdose em cães, o animal deve ser levado ao veterinário para este proceder à desintoxicação. Os efeitos da intoxicação podem incluir danos ao fígado, anemia hemolítica, danos oxidativos às hemácias e tendências à hemorragia. Não existem remédios caseiros, e os danos irreversíveis ao fígado dependem da rapidez com que é iniciada a intervenção veterinária.
O tratamento da overdose de paracetamol pelo veterinário pode envolver o uso de terapia fluida (soro fisiológico), acetilcisteína, metionina ou S-adenosilmetionina (SAMe) para retardar os danos ao fígado e cimetidina para proteger contra a ulceração gástrica. Quando há hepatotoxicidade, não é possível revertê-la (VILLAR et al, 1998).
O paracetamol também é letal para as cobras, e tem sido usado para permitir o controle da espécie Boiga irregularis existente na ilha de Guam (WIKIPÉDIA, 2012).
Na maioria das espécies animais, a metabolização do paracetamol envolve reações de glicuronidação e sulfatação. No gato, devido a deficiência na glicuronidação e a rápida saturação da via de sulfatação, o actaminofeno é desviado para as enzimas da fase 1 (citocromo P450), o que resulta na formação de maior quantidade de metabólitos tóxicos para serem inativados através da conjugação com o glutation. O glutation sofre depelação rápida e os metabólitos tóxicos acumulam-se, causando injúria oxidativa a hemoglobina e lesão hepatocelular (ANJOS, 2009).

Diagnóstico


Em gatos, o diagnóstico de intoxicação por paracetamol é a metemoglobinemia, um pigmento resultado de intoxicação por agentes metamoglobinizantes. Este pigmento dificulta consideravelmente o transporte de oxigênio no sangue, sendo esta a indicação mais comum de intoxicação, embora também possa ocorrer necrose hepática centrolobular (ADAMS, 2003).
A metemoglobinemia não é a intoxicação, mas uma das manifestações desta. Quando em quadro crônico ocorre cianose central, perturbações visuais, hipertermia, urina escura, lesão tubular renal (devido à hemólise) e aumento na incidência de lesões malignas na bexiga. Em quadro agudo costuma-se observar cefaleia, vômitos, diarreia, dores anginóides, hemólise, sangue em coloração marrom, pele fria, taquicardia, agitação, tremores, convulsões, coma e morte (SECRETARIA DE SAÚDE DO GOVERNO DO PARANÁ, 2010).
De acordo com Jones (2000), a metemoglobina é um óxido verdadeiro da hemoglobina, tendo uma cor castanho-avermelhada, e frequentemente referida como marrom-chocolate, em contraste com a oximoglobina e sua cor vermelho-viva. A metemglobina é produzida por alguns venenos como os nitritos e cloratos, e alguns compostos orgânicos.

Diagnósticos em Cães


Em cães, o diagnóstico é baseado na anamnese, hemograma apresentando alterações de leucócitos e de hemácias, elevação do hematócrito, exames bioquímicos como ureia e creatinina se apresentam reduzidas, esfregaço sanguíneo apresentando corpúsculos de Heinz (característicos de intoxicação por paracetamol), aumento das enzimas hepáticas ALT e bilirrubina, e presença de necrose centrolobular no fígado (OLIVEIRA, 2009).
Spinosa (1999) relata que, em cães, tem-se diagnóstico de intoxicação com paracetamol e a observação de necrose hepática e metemoglobinemia. Em casos de doses altas de ingestão deste fármaco, os animais podem apresentar vômitos, fato que ajuda a diminuir a gravidade dos sintomas.

Prognóstico


O prognóstico é sempre grave quando se observa a concentração de meteglobinemia maiores que 50%, e pode ser favorável quando os animais intoxicados são submetidos a um tratamento imediato que reverta a metemoglobina e evite a necrose hepática excessiva (TILLEY e SMITH JR, 2008).
Medições laboratoriais de bilirrubina, AST, ALT e tempo de protrombina, devem ser efectuadas pelo menos uma vez por dia. A acetilcisteína deve continuar a ser administrada mesmo quando já não se detectam níveis de paracetamol no sangue. Durante a falência hepática, a acetilcisteína deve continuar a ser administrada até à melhoria do funcionamento hepático ou então até ao transplante do fígado (KEAYS et al, 1991).
O tratamento sempre deve ser iniciado rapidamente, pois o paracetamol é absorvido atingindo níveis máximos de ação em 30 a 60 minutos após a ingestão. Indução do vômito após a ingestão deve ser feita sempre que possível, além de administração de fluidoterapia de imediato para promover diurese e administração de carvão ativado, na dose de 1 a 2 g/Kg VO, na frequência de 6 a 8 horas.
O antídoto deve ser administrado em primeira estância, sendo este a n-acetilcisteína (NAC) por via oral. A dosagem recomendada para gatos é de 70mg/kg, a cada 6 horas por três dias seguidos. Para cães a dosagem recomendada é de 280mg/kg em dose única, seguido de 140mg/kg a cada 4 horas por dois dias seguidos. A NAC é absorvida rapidamente no TGI, entrando na circulação portal (OLIVEIRA, 2009).
Araújo, et al (2000) diz que o tratamento para intoxicação por paracetamol deve ser iniciado imediatamente, como medida de suporte, fluidoterapia, transfusão de sangue, se necessário, e oxigenioterapia.
A administração de NAC funciona como antídoto, reduzindo a toxicidade do paracetamol, pois a N-acetilcisteína fornece grupos sulfídrico para serem oxidados no lugar da hemoglobina e das proteínas estruturais dos hepatócitos. Desta forma, a NAC repõe os depósitos de glutation, que compete pelo intermediário tóxico do acetominofeno, deixando livre outras moléculas celulares (ANJOS, 2009).
O ácido ascórbico pode ser usado como complemento na reversão das intoxicações com paracetamol pela sua capacidade de converter metemoglobina em hemoglobina e inibir a relação covalente dos metabólitos reativos, reduzindo-os novamente a acetominofen livre. A redução na quantidade de metabólitos tóxicos permite que quantidades suficientes de glutation sejam regenerados para facilitar a conjugação de acetominofen (ARAÚJO et al, 2000).
É de grande importância o acompanhamento do paciente intoxicado, monitorando a metemoglobinemia através da determinação laboratorial de metemoglobina, avaliando as atividades séricas das enzimas hepáticas ALT, bilirrubina e fosfatase alcalina para a monitoração dos danos hepáticos, além de aferir o nível de glutation sanguíneo, que fornece indícios da eficácia da terapia de reposição sulfídrica (TILLEY e SMITH JR, 2008). Oliveira (2009) também diz que após a recuperação e alta do animal anteriormente intoxicado com paracetamol, devem ser feitos exames de controle analítico do fígado.
O tratamento inicial não muito complicado para uma sobredosagem é a mesma do utilizado para as overdoses comuns, ou seja, a lavagem gástrica. Adicionalmente administra-se o antídoto, NAC, por via intravenosa ou oralmente. A absorção do paracetamol pelo trato gastrointestinal está completa ao fim de duas horas em circunstâncias normais. Por este motivo a lavagem gástrica só tem vantagem se for utilizada durante este período. A velocidade de absorção do paracetamol é ligeiramente diminuída se o fármaco foi ingerido simultaneamente com comida. O médico veterinário? deve decidir se é suficiente a administração de carvão ativado ou se deve proceder também à lavagem gástrica se o acetaminofeno foi ingerido há menos de 60 minutos. O xarope de ipeca, não deve ser utilizado neste caso, porque ao provocar o vômito também expulsa o carbono activado e a acetilcisteína (VALE et al, 2004).
O carvão ativado, ao adsorver o paracetamol, reduz a quantidade absorvida pelo trato gastrointestinal. A administração de carvão ativado tem também a vantagem sobre a lavagem gástrica de não permitir a aspiração pulmonar. Inicialmente havia alguma relutância em utilizar o carvão ativado, porque este podia também absorver a acetilcisteína. Alguns estudos mostraram que o máximo de acetilcisteína oral que era absorvida na administração concomitante, não ultrapassava os 39%. Outros estudos, indicam que a administração do carvão ativado é também benéfico na recuperação clínica do paciente. Tudo leva a crer que há grande vantagem na utilização do carvão ativado quando é administrado nas primeiras duas horas após a ingestão do paracetamol. Existem opiniões diversas quanto à dose oral de acetilcisteína a utilizar após a administração do carvão ativado (EKINS et al, 1987).
A acetilcisteína (também chamada de N-acetilcisteína ou NAC) funciona como antídoto, reduzindo a toxicidade do paracetamol, ao fornecer grupos sulfidrilos (principalmente na forma de glutationa, do qual é um precursor) que neutralizam o metabólito tóxico NAPQI, que assim não pode provocar danos nos hepatócitos e pode ser seguramente excretado. A NAC é comercializada como um suplemento dietético nos Estados Unidos da América (KEAYS et al, 1991).
A eficácia da NAC é bastante significativa se administrada até 8 horas após a intoxicação por paracetamol, mas a partir deste período o seu efeito já é mínimo porque o fígado já começou a sofrer lesões de hepatotoxicidade, aumentando drasticamente a possibilidade de necrose e morte do paciente.
Como descrito, quanto mais cedo se administrar a NAC, maiores sãos os benefícios, mas notam-se os seus efeitos benéficos até às 48 horas após a intoxicação. Na prática clínica, se o doente está na situação de intoxicação há mais de oito horas, não se utiliza o carvão ativado (por falta de eficácia), mas sim a acetilcisteína. No entanto, quando o médico recebe o doente deve administrar-lhe o carvão activado, enquanto espera os resultados laboratoriais dos níveis de paracetamol (BUCKLEY et al, 1999).
Ainda de acordo com Buckley et al (1999), a acetilcisteína Per os é administrada na dose de 140 mg/kg seguida por doses de 70 mg/kg cada 17 horas. A acetilcisteína, na forma oral, nem sempre é bem tolerada, por poder provocar náuseas e vómitos. Por esse motivo pode ser administrada numa solução a 5%, 10% ou 20%. Simultaneamente à administração de acetilcisteína por via IV, pode-se administrar carvão ativado no caso de intoxicação múltipla em que algumas substâncias podem interferir com a acetilcisteína.

Para finalizar …


Baseada em novos conceitos sobre farmacologia, tenho a considerar que o grupo dos AI deveria ser analisado em relação aos seus efeitos e facilidade de acesso, assim como já foi feito com os antimicrobianos, dificultando a auto-prescrição e administração indevida destes medicamentos ao incapaz, pois os danos agudos e crônicos do uso específico do paracetamol aos caninos e, principalmente, aos felinos domésticos, é de alta gravidade, podendo levar estes animais ao óbito.
A reeducação da população e a vigilância sobre o uso de medicamentos , que deve ser feito apenas com prescrição dos profissionais habilitados para tal função, é a solução para evitar ao máximo os casos de intoxicação de animais e até de pessoas, com medicamentos que, a princípio, se apresentam inofensivos.

Nunca é demais dizer para nunca dar paracetamol aos gatos!

Aos cães o efeito não é tão dramático ao nível dos glóbulos vermelhos, mas poderá causar graves lesões hepáticas irreversíveis, por isso não é aconselhável a prescrição também aos caninos.
É importante destacar que, se um animal apresentar quadro de intoxicação e não for possível especificar de imediato a causa, deve-se, por estratégia, manter as funções vitais e providenciar exames complementares.
Animais intoxicados com paracetamol, em geral apresentam lesão hepática crônica, mesmo após a desintoxicação, devendo ser feito um controle periódico das funções hepáticas para averiguar o funcionamento adequado do fígado.
Vale lembrar que se a intoxicação de cães e, principalmente de gatos por paracetamol não for detectada e tratada a tempo, o animal acometido pode vir à óbito.

Gostou do artigo? Inscreva-se no nosso blog, conheça os nossos cursos de veterinária e continue nos acompanhando.

Receba novidades dos seus temas favoritos

Se aprofunde mais no assunto!
Conheça os cursos na área da Saúde.

Mais artigos sobre o tema